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1, 为什麽两组在主要终点事件尚无显著性差异时,心血管病死亡率和总死亡率已经有显著性差异?产生这种差异的主要原因是什麽?
由于多数患者联合他汀类和不少患者(384例)介入治疗,主要终点事件(非致死性心肌梗死和致死性冠心病事件)数目(903例)明显少于预测数目(1150例),从而减弱了统计学上达到显著性的能力。如果分析两组患者发生心肌梗死、脑卒中以及非心肌梗死与非脑卒中的心血管病死亡例数(796
vs 937)时,可以发现两组之间致死和非致死脑卒中的例数(327 vs 422)相差最大(95例),致死和非致死心肌梗死的例数(429
vs 474)相差45例,非心肌梗死与非脑卒中的心血管病死亡例数(40 vs 41)相差仅1例。因此,两组之间脑卒中发生的明显差异是导致两组之间心血管病死亡率差异以及提前中止试验的最主要的原因。
2, 氨氯地平为基础的治疗方案为何优于阿替洛尔为基础的治疗方案?产生益处的可能原因和机制是什麽 ?
ASCOT-BPLA研究者的解释:不同治疗方案在治疗过程中血压下降的差异;不同治疗方案对代谢和其它危险因素影响的差异;不同治疗方案与他汀类协同作用的差异。由于治疗随访结束时两种不同治疗方案在多种临床观察指标的比较中都有显著改变,包括收缩压、舒张压、心率、体重、血高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血甘油三酯、血糖、血肌酐和血钾,见图3,难以区分何者与终点事件的关联较密切或较重要。因此,研究者采用了三种统计学分析方法,即血压与事件的时间关联、多因素回归校正和系列中值配对,试图破译其中的奥秘。分析结果提示,血压下降的差异对脑卒中事件减少贡献最大;HDL-C改变的差异对冠心病事件发生的影响更重要;在校正血压和代谢等各种因素的联合作用后,两种不同治疗方案对脑卒中和冠心病事件无统计学显著性差异。上述分析说明,所谓降压药的特殊心血管保护作用与终点事件之间可能并无显著性关联。比利时著名学者Staessen,根据对以往临床试验荟萃分析获得的收缩压差值与相对危险的关系,认为2.7mmHg收缩压差值已经足以解释ASCOT-BPLA的结果。
是否还有其它可能产生益处的来源,例如不同治疗方案对清晨血压和24小时血压变异的差别,不同治疗方案对中心大动脉收缩压降低幅度的差别等,尚有待一些分课题研究的揭晓和进一步深入研究。其中,ASCOT的一个分课题研究项目:CAFE(Conduit
Artery Functional Endpoint),可能有重要贡献。
关于不同降压治疗方案与他汀类协同作用的差异问题,尚需等待进一步分析,比较两种不同降压治疗方案合并他汀类或不合并他汀类对终点事件的影响有无扩大或缩小。
3,在ASCOT-BPLA研究中,血压控制达标率为53%,糖尿病患者甚至只有32%,低于近年来一些临床试验(例如ALLHAT、VALUE、INVEST)的血压控制达标率(60%-70%),其可能的原因是什麽?
ASCOT-BPLA的入选对象血压水平相对较高, 约20%未接受降压治疗的患者血压在160/100mmHg以上;80%患者正在进行降压治疗,36.5%接受2种以上降压药物治疗,在这样情况下血压依然在140/90mmHg以上。基线时血压平均水平是164/95mmHg,达标率是0%。ALLHAT和VALUE的入选对象90%以上正在接受降压治疗,血压水平相对较低,基线时的血压平均水平与达标率在ALLHAT研究中是145/83mmHg与27.4%,在VALUE研究中是155/88mmHg与22%。另外,临床试验受研究目的和设计的限制,不允许像临床实际工作那样进行合理的降压药物联合,在ASCOT-BPLA研究中限制特别严格,治疗步骤直到第3步和第4步仍不允许氨氯地平组使用噻嗪类利尿剂,不允许阿替洛尔组使用钙拮抗剂。即使如此,ASCOT-BPLA氨氯地平组治疗后实际达到的血压平均水平仍然与VALUE氨氯地平组相同,分别为137/78mmHg与138/79mmHg。
4, 整个研究过程中氨氯地平使用所占时间比例82.5%,培哚普利58.5%,但是氨氯地平联合培哚普利仅占49.5%,如何解释?
按照研究设计,治疗按步骤进行。氨氯地平的使用时间包括了单独使用和联合使用,后一种情况可以是联合培哚普利,也可能是联合第3步和第4步药物(因为培哚普利不良反应等原因)。同样地,培哚普利的使用时间也包括了单独使用和联合使用,后一种情况可以是联合氨氯地平,也可能是联合第3步和第4步药物(因为氨氯地平不良反应等原因)。因此,氨氯地平联合培哚普利的使用时间比例少于氨氯地平或者培哚普利的使用时间比例,这是合理可信的。正因为如此,ASCOT-BPLA还不是真正严格意义上的联合治疗方案比较研究,研究者称之为氨氯地平为基础的治疗方案,或者氨氯地平
± 培哚普利,而不是氨氯地平+培哚普利。
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